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兩篇Nature首次重建出染色質重塑蛋白-核小體的三維結構
2018-05-04    查看次數:1092
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       高等生物的基因組DNA被緊湊地包裹在細胞的細胞核中。DNA緊密地纏繞在大量的被稱作核小體的組蛋白線軸上。比如,人細胞以這種方式容納長約兩米的DNA。然而,基因必須不斷經過轉錄過程形成信使RNA(mRNA)來指導蛋白合成。此外,整個DNA在細胞分裂之前必須完成復制,而且DNA損傷也需要加以修復。因此,細胞必須有方法積極授予對它的基因組的訪問權限。

  這正是染色質重塑蛋白(chromatin remodeler, 也譯作染色質重塑劑)發揮作用的時候。染色質重塑蛋白發揮著至關重要的作用:它們通過在核小體上來回地滑動來拆開DNA片段,替換單個組蛋白,讓DNA片段釋放出來用于轉錄,并且最終在轉錄完成時再次壓縮它。鑒于所有的這一切都是以高度動態的方式發生的,染色質重塑蛋白讓細胞能夠快速地對它們的環境中的變化作出反應---這對啤酒酵母和人細胞都是如此。在介導基因可及性(gene accessibility)時,染色質重塑蛋白對發育和細胞分化是至關重要的;細胞類型是由它們表達的一組基因來確定的,而染色質重塑蛋白有助于確定細胞身份。

然而到目前為止,人們對染色質重塑蛋白看起來是什么樣子以及它們如何發揮作用知之甚少。 從分子角度而言,功能性的染色質重塑蛋白通常是非常大的復合物,包含許多不同的蛋白組分,這些蛋白組分協調發揮它們的作用使得染色質重塑蛋白類似于分子機器。這些特征也使得確定染色質重塑蛋白的詳細結構是非常困難的。

  如今,在一項新的研究中,德國慕尼黑大學基因中心結構分子生物學主任Karl-Peter Hopfner教授和他的同事們利用低溫電鏡技術重建出來自嗜熱毛殼菌(Chaetomium thermophilum)的在核小體上滑動的染色質重塑蛋白INO80(由15個亞基組成)結合到單個核小體上的三維結構。相關研究結果發表在2018年4月19日的Nature期刊上,論文標題為“Structural basis for ATP-dependent chromatin remodelling by the INO80 complex”。

  通過分析這些低溫電鏡圖片中的INO80與核小體之間形成的復合物的隨機定位視圖,Hopfner和他的團隊將拼接出這種復合物的三維結構。這使得他們能夠揭示出這種染色質重塑蛋白與纏繞在組蛋白上的DNA之間的復雜相互作用,并分析這整個分子機器如何發揮作用。

  為了改變核小體的相對位置,INO80必須首先削弱核小體中的組蛋白和DNA之間的接觸。作為INO80的分子馬達亞基分段地讓雙鏈DNA從核小體上脫離下來。

  這種分子馬達亞基將DNA送入核小體中。這導致雙鏈DNA環短暫地形成,這種雙鏈DNA環可能是核小體上復雜的染色質重塑反應的一種重要的中間物。一方面,這種雙鏈DNA讓一些組蛋白暴露出來,這些組蛋白能夠被其他的組蛋白替換從而形成一種不同類型的核小體。另一方面,這種雙鏈DNA最終通過另一種亞基,隨后INO80像棘輪那樣發揮作用,從而允許這種核小體在DNA上“移動”。在這個拆開過程中,INO80中的其他亞基支持和穩定化部分裸露的核小體。

  在發表在同期Nature期刊上的另一項研究中,英國帝國理工學院的Dale B. Wigley、Xiaodong Zhang和同事們呈現出人色質重塑劑INO80與核小體結合在一起時的三維結構。這種結構揭示出人INO80以一種之前從未被描述過的方式與核小體相互作用。相關研究結果發表在2018年4月19日的Nature期刊上,論文標題為“Structure and regulation of the human INO80–nucleosome complex”。

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